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Risk Prediction Model for Colorectal Cancer : National Health Insurance Corporation Study, Korea

Abstract

  결과적으로 연령, 체질량, 혈청 콜레스테롤, 암의 가족력, 음주량이 남성의 모든 모델에, 여자는 연령, 신장, 고기 섭취 빈도가 모든 모델에 Feature로서 포함되었습니다. 모델은 0.69와 0.78 사이의 C-통계로 적당히 우수한 측정 능력을 나타내었습니다. C-통계는 남성 모델의 경우 일반적으로 높았지만 보정 능력은 여자 모델에서 더 좋았습니다. 

Study Population

  두 번째 데이터 세트는 1998년과 1999년에 건강 검진에 참여한 참여자가 모델 검증에 사용 되었습니다. 최종 분석에 포함된 사람들은 암의 과거력이 없는 30세에서 80세 사이의 사람으로, 누락된 사람은 없었습니다. 모델 구축에 132만명, 검증에 96만명의 데이터가 사용 되었습니다.

Statistical Analysis

  Discrimination은 생존 모델에 대한 C-통계를 계산함으로써 수량화 되었습니다. C-통계는 로지스틱 모델의 ROC 곡선 영역과 유사한 일치 측정 값입니다. 이 값은 대장암이 발생하지 않는 여성에 비해 모델이 5년간 관찰한 이후 유방암에 걸릴 위험이 높은 확률을 나타냅니다. H-L 유형 통계는 보정을 위해 사용 되었습니다. 이후 예상 확률을 Kaplan-Meier 방식으로 추정한 실제 사건 비율과 비교하였습니다. 

Result

A review of statistical and machine learning methods for 
modeling cancer risk using structured clinical data

Abstract

Method

  본 연구에서는 암 이외의 다른 질병에 초점을 둔 연구와 비임상 데이터, 비정형 데이터를 사용하는 연구는 제외하였습니다. Pubmed와 Google Scholar를 사용하여 '암 위험', '암 재발', '암 예측', '기계 학습', '데이터 마이닝' 등의 키워드를 활용하여 논문을 검색하였습니다. 이후, 각 논문의 관련성을 검토 한 후 최종적으로 22개의 논문을 선별하였습니다. 

Cancer Risk Model

1. Data Selection

2. Feature

  암 위험 및 재발 예측을 위해 본 연구에서 다루고 있는 특징은 아래와 같습니다. 아래 5가지 범주를 모두 포함하는 논문은 없었으며, 대부분 2~3가지를 사용하였습니다.

Statistical & ML Method

1. Statistical & ML Models

  질병의 위험이나 재발에서의 모델링은 생존 분석 문제로 프레임화 되어 있으며, 많은 연구에서 생존 분석 기술을 활용하여 예측 모델을 구성하였습니다. 이러한 방법 중 하나인 Cox Proportional Hazards는 전형적으로 시간의 흐름과 다변량 분석을 가능하게 하기 때문에 많이 선택됩니다. 이는 미래의 어떤 시점에서 일어날 사건의 확률을 모델링하는 회귀 모델입니다. 발병 위험 예측 연구에서 사건은 암의 진단이며, 시간적 요소는 연구 등록 또는 관찰 기간입니다. 재발 예측에서의 사건은 암의 재발이고, 시간적 요소는 치료 날짜입니다. 

  생존 모델의 결과를 시각화하고 해석하기 위해 Kaplan-Meier 곡선을 활용합니다. Kaplan-Meier 곡선은 여러 집단 환자의 생존 기능을 평가하고 생존 확률을 표시합니다. 이러한 방법은 새로운 환자에 대해 선택할 치료법을 결정하기 위해 치료법의 특징에 따라 환자 코호트를 비교할 수 있습니다. Kaplan-Meier 분석은 예측 모델에 국한되지 않으며 기계 학습 알고리즘으로 환자의 생존 여부 또한 알 수 있습니다. Fig. 1은 Kaplan-Meier Curve의 예시를 나타냅니다. Fig. 1은 기계 학습 모델에 따른 고위험군과 저위험군의 생존률입니다.

< Fig. 1. Example Kaplan-Meier Curve >

  로지스틱 회귀분석(LR, Logistic Regression)은 널리 사용되는 통계 모델 중 하나입니다. 이 방법을 사용하면 다 변수 종속 변수에 대한 다 변수 분석 및 모델링이 가능합니다. 하지만 이러한 회귀 모델은 선형 모델에 적합하지 않은 경우에 사용되기 어렵습니다.

  기계 학습 분야에서 인기있는 모델은 인공 신경망(ANN)입니다. ANN의 변형인 CNN은 이미지 인식과 같은 비지도학습에서 매우 효과적으로 사용될 수 있습니다. ANN은 질병 예측과 같은 지도학습에서 매우 유용하게 사용될 수 있습니다.  본 연구에서 조사한 여러 논문에서 ANN 혹은 ANN을 개량한 모델을 구축하여 사용하였습니다. 

2. Feature Reduction

  예측 모델을 학습하는 첫 번째 단계는 모델에 입력될 인풋 값을 결정하는 것입니다. 이는 대부분 임상 데이터 데이터베이스에 저장되어 있는 변수의 종류에 의해 제한되는 경우가 많습니다. 또한, 계산 및 추정의 복잡성은 모델에서 사용할 수 있는 특징의 수를 제한할 수 있는 요소입니다. 특징 축소는 임상 설정에서 사용하기 위해 모델을 배포하는 맥락에서 중요하게 작용할 수 있습니다. 예측 모델의 사용자가 예측을 진행하기 전에 변수를 수동으로 입력해야 하는 경우에는 되도록이면 적은 수의 변수가 포함되어야 합니다. 

  대부분의 연구에서는 단변수 분석을 수행하여 공변량이 출력값과 통계적으로 유의한 상관관계가 있는지 확인합니다. 이후 유의한 상관관계가 있는 변수만 후속 모델에 인풋값으로 사용됩니다. 상관관계를 파악하는 방법으로 Pearson-Correlation, Mutual-Information, Distance Correlation 등을 사용합니다. 일반적으로 회귀 모델의 해석을 위해 10개 이내의 특징을 입력하는 결과를 나타냅니다.

3. Feature Selection

< Fig. 2. Feature Selection and Model Algorithm Methods >

4. Hybrid Model

  복잡한 모델링 문제에서는 정답이 없기 때문에 다양한 모델 옵션을 탐색하고, 어떤 모델이 가장 효과적인지를 결정해야 합니다. 또한, 하나의 기술이 아닌 다른 기술과 융합하여 사용하면 향상된 성능을 기대할 수 있습니다. 본 연구에서 프로파일링한 여러 연구는 서로 다른 ML 모델을 서로 비교하여 가장 우수한 성능을 보이는 모델을 제안하였습니다.

5. Model Evaluation

 모델의 성능 평가는 구축한 모델이 얼마나 정확하게 분류할 수 있는지를 입증하는 과정입니다. 성능 평가의 가장 기본적인 형태는 예측 정확도이며, 이는 모델이 전체 테스트 데이터를 평가합니다. 정확도 이외에도 혼동 행렬, ROC Curve, AUC Value, Sensitivity, Specificity 등 여러가지 평가 방법이 존재합니다.

Summary

Abstract

  유전자 마커 및 각종 환자들의 특징을 사용하면 임상 의사 결정 능력을 향상시키고 예후 정확도를 높일 수 있습니다. 본 연구에서는 정상, 생존, 화학 항암 요법, 재발을 비롯한 임상 관련 결과에 대해 대량의 대장암 환자 데이터셋을 기반으로 랜덤 포레스트, 선형 모델, 신경망과 같은 기계 학습 방법들을 사용하여 예측 모델을 훈련시킵니다. 가장 성공적인 예측 모델은 재발과 radio-chemotherapy response에서 였고, 정확도는 각각 0.71과 0.70이였습니다. 생존 및 정상에 관한 가장 좋은 예측 모델은 C-Index 점수로 각각 0.86과 0.76이었습니다. 

Method / Result

  데이터는 Erlangen 대학 병원에서 종양 절제술을 받은 564명의 대장암 환자들을 대상으로 하였습니다. 환자들 중 254명은 직장암 환자이고 나머지는 대장암 환자입니다. 나이는 24세에서 97세 사이로 평균 나이는 67세였습니다.

  모든 모델은 동일한 프로세스가 적용되었습니다. 1. 데이터 준비부터 각 에측 모델에 대해 가장 유용한 특징을 선별하였습니다. 2. 특징 선택 후 생존 결과는 일반 선형 모델, coxph, rfsrc 방법을 사용하여 예측하였습니다. 3. non-survival model 혹은 고전 분류 모형은 k-NN, 신경망, 의사 결정 나무, 랜덤 포레스트, DNN을 사용하여 훈련되었습니다. 최상의 모델은 아래에 설명된 성능 측정에 따라 추출되었습니다. 4. 오버 피팅을 방지하기 위해 모델 구축 프로세스 이전에 별도로 분리된 테스트 데이터를 사용하여 모델을 평가했습니다. 5. 특징 추출을 위해 임상 전문가의 의견을 통해 예측에 영향을 줄 수 있는 특징 그룹을 선별하였습니다. 6. 유전자 발현 데이터를 사용하여 모든 예측 모델을 생성하고 이러한 단계를 반복하여 추가 특징 그룹을 계속적으로 추가했습니다. 

1. ML Model Performance all Stages

2. ML Model Performance Cancer Stage II and III

  대장암 2기와 3기 환자는 임상의가 가장 많이 개입할 수 있는 환자군입니다. 본 연구에서는 Gene, Localization 특징을 기반으로 DFS SII를 coxph 를 통해 예측했습니다. 모델의 C-Index는 1회 훈련 했을 때 0.83이였습니다. Gene, Localization, Epidemiology, Cancer Type 특징을 사용하는 일반 선형 기법은 Youden Index가 0.7인 Relapse SII를 예측했습니다.